Pour l'agent spécial Nelville Flynn, escorter un témoin essentiel de Hawaï à Los Angeles sur un avion de ligne n'est pas la plus difficile des missions. Le témoignage de l'homme va de plus en plus permettre de faire tomber l'un des piliers de la mafia, après qui Flynn court depuis longtemps.
Mais le criminel n'a pas dit son dernier mot et, décide à ce que le témoin n'arrive jamais au tribunal, il met au point un lâcher de serpents venimeux à bord de l'avion. Les serpents sont partout, silencieux et mortels. Entre un pilote inexpérimenté, des passagers paniqués et un témoin qu'il faut protéger à tout prix, Flynn va devoir se battre pour que son vol arrive un jour ...
